CÉLULAS DEL SISTEMA INMUNE.

CÉLULAS DEL SISTEMA INMUNE.

POLIMORFONUCLEARES (PMN) O NEUTRÓFILOS.

ONTOGENIA. Mieloblastos, promielocitos (gránulos azurófilos) y mielocito (G. secundarios), durante su maduración adquieren la capacidad de adherirse (receptores de laminina), deformarse, moverse (gran movilidad y deformidad, 10% es actina y miosina), matar microorganismos y secretar mediadores de inflamación. Se producen 1011 diaria/m la reseva es de unas 10 veces los requerimientos (2.5x109/kg) y circulan 0.7x109/kg. La CSF G estimula producción de mielocitos (LT y Mos) y se liberan por acción del C3e (su deficiencia se acompaña de carencia de leucositosis en procesos infecciosos). Permanecen unas 6 a 8 en la circulación (y tienen una vida media de 4 días en tejidos, son células terminales que mueren al realiar su función). Tienen proteaseas que rompen enlaces péptidicos en la región central proteica y destruyen la mayoria de los componentes de la MEC permitiendo la migración tisular.
ENZIMAS: Sus lizosimas son gránulos de 3 tipos: Primarios o azurófilos: Proteina inductora de la permeabilidad capilar (contra Gram-), beta glocorunidasa y defensinas o proteínas antibióticas (son 6 HNP 1-6), contra virus y bacterias. G. Secundarios: Lizosima, lactoferrina (quelante de Fe2+) y proteína ligadora de B12. G. Terciarios: Son los primeros en secretarse participan en la adhesión celular: glucoproteínas. Las quimioquinas antagonizan las cargas electronegativas de los PMN que se repelen entre sí, permitiendo su marginación en los vasos. Su Receptor Fc (Rcpt Fc) para las cadenas pesadas de Igs y para el C3 y el c5a incrementan su poder fagocitario contra gérmenes recubiertos con Igs o complemento. El recepto F –Met- Leu-Phe capta moléculas de N formyl (presente en muchas bacterias y actua como quimiotáctico).
MOVILIDAD. Un movimiento de patrullante y otro unidireccional hacia un sitio en específico dirigido por quimioquinas (productos del catabolismo de los gérmenes, moléculas drenadas del sitema de las cininas y fibrinólisis, complmentoe (c5a) y NAP 1 (factor atrayente y activador de los neutrófilos, IL 8 o Leucotrieno B4).
FUNCIONES. Fagocitosis y procesos inflamatorios. El PMN que no es activado muere por apoptosis.

MONOCITOS Y MACRÓFAGOS (Mos y M/os).

Son estimulados su producción por la CSF G o GM (liberada por los LsT), reforzado por el factor estimulador de la monopoyesis y el control negativo por el CIF (inhibidor de la actividad de las colonias).
DISTRIBUCCIÓN: En los tejidos se llaman macrofagos. M. Peritoneales (anaerobicos), C. Kupfer (en el hígado y C. endoteliales del sistema porta, limpia la sangre proveniente del sistema GI), M. Alveolares (fagocitan partículas que llegan con el aire al salir al espacio alveolar y fagocitan el surfactan), migroglía (protegen al SN al formar una barrera alrededor de los vasos intracerebrales), osteoclastos (su función esta acelerada en la A. reumatoide y el mieloma por acción de citoquinas), células sinoviales sinoviales tipo A y C. gigantes: Por fusión de Mos de 5 a 30 núcleos rodean y aislan Ags no degradables o difíciles de destruir.
FUNCIONES: Participan en el desarrollo y remodelación tisular, cicatrización y detectan ingieren y destruyen MOmicroorganismos para presentarlos a los LsT. Su fagocitosis medidada por Rcpt Fc (inflamación) o por complemento, y remueve las células apoptóticas. Los osteoclastos bajo la acción de IL 6 aceleran la osteoporosis en la menopausia. La microglia es refactaria a las señales proinflmatorias de las neuronas. Regula la homeostasis y la citotoxicidad. No mueren después de la fagocitosis, pueden reconstituir su arsenal, además pueden dividirse en los tejidos y pueden segmentarse y fusionarse dando lugar a células gigantes o epiteliales (características de los procesos crónicos). Aprender nuevos procesos bajo el influjo de factores producidos por LsT (el primer contacto con M. tuberculosis no logra matarlo solo lo fagocita, después aprenderá mecanismos para producir ON). Al ser activado aumenta los pliegues en su membrana y su capacidad de adherirse, bactericida y tumoricida. Los Mo a través de HLA I (virus) y II interactuan con RcptT presenta antígenos iniciando la inmunidad específica, en ausencia de Mos esta es muy tardía o no se presenta. Regula además el metabolismo de los lipidos, la trombosis y destruye y remueve los tejidos muertos. Secreta unos 100 citocinas relacionadas con la fagocitosis.
HOMEOSTASIS. Destruye los eritrocitos viejos que al perder su ácido siálico y adquirir autoanticuerpos son atrapados por el sistem reticuloendotelial, remueve el surfactán y estimula en las células de Kupfer la producción de fibrinóigeno.

BASÓFILOS Y MASTOCITOS (Bas y Mas).

Se produce por la acción de laIL9 (LsTh2) y IL4 (maduración, producción histamina). Los basófilos duran días, se encuentran en la sangre y tienen un arsenal mayor (cistales de Charcot Leiden y PBM), solo receptores de IgE. Los Mas se encuentran en los tejidos (debajo de la piel y mucosas y tejidos ricos en T. Conjuntivo), tienen receptores IgG y producen FAP. Al degranularse produce heparina, histamina y otros mediadores de lainflamación
RECEPTORES: Lecitinas para LPS de bacterias y parásitos, IgE citofílica unica a Rcpt FCR1 para alergenos y moléculas HLA II para inducir activación de LsT CD4. Pueden degranularese por unión alergénemos pero tambien por drogas, térmicos, enzimas, etc. Algunos péptidos secretados por fibras amielínicas y fibras C de los ganglios medulares (sustancia P, somastostatina y neurotensina) pueden degranularlos.
FUNCIONES. Participan en la expulsión rápida de los helmintos al acelerar el tránsito intestinal, los actores centrales de los procesos inflamatorios (y alérgicos), participan en la cicatrización y reparación de los tejidos (formación de queloides y incremento de callo óseo en sitios donde se aplican vacunas). La quimasa degrada la MEC activa las colagenasas y activa la apoptosis y liberación de mediadores por las células.

EOSINÓFILOS (Eos).

Se originan de loa CD 34 por acción de IL 3 y 5 y M – CSF. Se libera por eotaxinas (3, una es inmediata, la otra actua pasadas las primeras 6 horas), la eotaxina, IL 4 y IL 13 aumentan sus recrptores en endotelio en reacciones parasitarias y alérgicas. Sus gránulos secundarios contienen:
MBP (PROTEÍNA BÁSICA MAYOR): Tóxica para la cutícula parasitaria.
EDN (NEUROTOXINA): Explica su daño en SNP en Sx. de hipereosinofilia.
PEROXIDASA. Función antiparasitaria, produce radicales de O2 + potentes que PMN.
ECP (proteina catiónica de los Eos): Toxina para estadio larvario parasitario.
FUNCIONES: Destruye larvas (los parásitos adultos destruidos spor PMN) y regulador de procesos de inflamación, es importante en reacciones alérgicas (asma su PBM tóxica para endotelio y LT C4).

CÉLULAS DENDRÍTICAS.

Derivan de Mos o de la MO. Pueden ser: C. en velo (sangre, en transito hacia los tejidos), C. interdigitadas o reticulares (timo, bazo y G. Linfáticos, existen en todos los órganos menos cerebro), C. de Langerhans (piel y mucosas) y astrocitos (SN). Tienen forma de estrella con múltiples prolongaciones. Al llegar a GL se ubican en la zonas T: secretan quimioquinas ( CD – CK, atrae LsT. Presenta con MHC I a partículas virales, el sarampión inactiva a DCs impidiendo que secreten IL 12 (produce citotóxicos), si se produce IL 4 (puede llevar a una respuesta Th2 o humoral, que interviene en el desarrollo de las alergias).
ACTIVACIÓN. Por PAMPs (moléculas presentes en la membrana y pared bacterinas, monosacáridos, acido teitoico y polisacáridos), y factores endógenos (señales de peligro, como IF alfa y P. de choque térmico que denuncian infección viral)
FDCs (CÉLULAS DENDRÍTICA FOLICULARES). Se originan de células estromales o de fibroblastos en áreas B, retienen complejos Ag/Ac para sostener un estímulo antigénico prolongado en los LB. Son CD45-.

LINFOCITOS.

LINFOCITOS. Es capaz de reproducirse fuera de la MO, de aprender a producir procesos metabólicos y proteínas, de guardar esta infomación y enseñar comportamientos metabólicos nuevos a otras células. Pueden producirse hasta 1010/24 horas, un hombre de 60 Kg. Tiene unos 1500 g de Ls. El núcleo ocupa el 90% de la célula es un gran acúmulo de cromatina púrpura, rodeado de un halo citoplasmático azul claro. Su movilidad es menor que la de los PMN.

LINFOCITOS T.

En la médula por acción de IL3 y timopoyetina hacen que las células pluripotenciales (CD 36) inicien la producción de linfoblastos, que por acción de la IL7 adquieren el CD7 (Receptor de Homing que le permite al L Pro T unirse al receptor de adressina). Luego adquiere CD2 que es una integrina que le permitirá unirse a PCA.
LINFOCITOS INTRATÍMICOS O TIMOCITOS. Ocurren tres eventos importantes: eliminan clonos autorreactivos, generan los TCR y se desarrolan subpoblaciones de LsT. Los genes RAG 1 y 2 (genes de activación de la recombinación) cuyos productos son necesarios para la combinación de las prociones V, D (de diversidad) y J del receptor y permite producir una gran cantidad que pueden reconocer virtual/m cualquier proteína extraña. La unidad de diferenciación o maduracciónesta integrada por un LsT y una célula epitelial inductora. Las células epitelilaes forman un gran laberinto de túneles por los que tienen que pasar los LsT para madurar. Algunas C. epiteliales forman sacos o canastas (nurse cells) llamadas células nodrizas y que a nivel de la corteza realizan la llamada restricción de HLA, realizando un proceso de selección positva induciendo la maduracción de los clonoes que reconoceran lo extraño.
ELIMINACIÓN DE CLONOS AUTORREACTIVOS. La selección negativa se realiza eliminando hasta el 99% de los LST por que podrían converirse en autorreactivos, algunos otros solo son reprimidos.
TCR. Unión de un receptor con cadenas CD3, CD4 y CD8. Hay dos tipos de receptores de Ag. Los formados por cadenas A y B y los formados por cadenas delta y gamma. Estan formados por diferentes dominos C, V y J, y el D en cadenas A y B. Al combinarse entre si pemiten multiples secuencias, calculados en unos 10 millones diferentes de LST. La TCR AB requiere de otrras moléculas (coestimuladoras) para responder al estímulo antigénico, el HLA 1 para que tenga una CD8 y HLA II para CD 4.
LINFOCITOS T GAMMA-DELTA. No requiere procesamiento de Ag para reconocerlo y atacarlo, frena el crecimiento bacteriano en estadios iniciales de la infección, su receptor es similar a una Ig. Reconocen principal/m lipoproteínas. Pueden interactuar con PCA a través de su receptor CD1 (a-e), que actua de manera similar a la HLA. A nivel de la piel y las mucosas aracan a mycobacterias, S. Aureus y S. pyogenes. Se incrementa su número en sangre en E. Autoinmunes y infecciones por P. Falciparum y en la piel en Leishmaniasis y fase aguda de la lepra.
ORIGEN DE SUBPOBLACIONES DE LST. Después de salir de la MO adquieren simultanea/m CD8 y CD4 volviendose células doble/m positvas (CD4+CD8+). Se eliminan las que tienen mucha afinidad contra HLA I y II son eliminados y los que tienen poca se conservan y se transforman en CD8+, CD4- (supresores LsT-s) y CD4, CD8- LsT-h). Si adquieren CD28 se convertiran en LsT Ctx o citotóxicos, cumplen dentro del timo la función de hacer tolerantes a aquellos LsT que pueden atacar lo propio perno no fueron destruidos, por eso se conocen como: C. veto). IL12 y IFN gamma promueven la formación de líneas específicas de LsT-h. La piel, hígado y órgans epiteliales complementan y pueden sustituir en cierta medida la producción de citoquinas para la maduracción de LsT.
LINFOCITOS POST TÍMICOS. Exporta el timo varios millones de LsT capaces de reconocer Ag diferentes. Los LsT CD3+ son capaces de reconocer y ser estímulados por un Ag. El % de LsT en sangre es: todos son CD2+, 60% de CD3+, y 20 a 30% de CD4+ o y 10 a 20% de CD8+.
ENCUENTRO CON EL AG. La molécula antigénica se une a través de su agretope con el desetope del HLA. El Ag es reconocido por el TCR (en su R. variable o paratope) por su epítope. El histotope es la parte del HLA reconocido por CD4 o CD8. Pasados unos minutos se forman los TCR y HLA se agrupan y con otros factores forman círculos concentricos, a esto se le llama: “sinopsis inmunológica”.
ADHESIÓN, RECONOCIMIENTO Y COESTIMULACIÓN. Para proliferar y realizar sus funciones efectoras los LsT tienen que migrar a OLS (órganos linfáticos secundarios) e interactuar con CPA. Participan las siguientes moléculas: CD4 (accesoria para reconocimiento de HLA II), CD8 (acceosira para reconocimiento de HLA I), CD28 (su unión a B/ (CD80), aumenta los recptores de IL2, lo que provoca proliferación de células T y supresión de CTLA 4), CD45 (su activación desencadena la transformación blática al unirse Ag con TCR), moléculas de adhesión (integrinas especializadas como CD2, VLA-3 y LFA1 que reaccionan con las ICAM-1, CVAM-1 y LFA 3), LFA 1 (CD11)ñ. Se incrementa en los linfocitos de memoria)), CD152 (interactua con CTLA-4 que regula de forma negativa la activación de LsT) y CD43 (antiadhesiva).
ACTIVACIÓN. En condicciones basales exiten de 25 a 100 millones de clonos diferentes de LsT. Cuando el CD3 es estimulado por un Ag, dando lugar a una expansión clonal donde el LsT prolifera dando oringen a un gran número de Ls con receptor idéntico que reconoce sola/m al Ag que lo activo. Algunos se convierten en LsT de memoria y se acumulan en GL para iniciar una respuesta más rápida y potente ante una segunda invasión. La IL1, IL6 y TNFalfa influyen en el Ls dando lugar a la expresión de moléculas de adhesión para unirse y comunicarse con la CPA. Luego expresa nuevas moléculas la CD71 (receptor de transferían para tomar hierro para su crecimiento), la IL1 permite el paso de G0 a G1 y permite que se exprese el CD25 (receptor de IL2. Los Ls pueden ser activados por lecitinas o mitógenos de origen vegetal (utiliza para evaluación in Vitro de su funcionabilidad). La estimulación del LsT debe ser triple: La interacción del TCR con el Ag, luego con la unión del CD28 con B7 de la PCA y un tercero: las citoquinas de laPCA.
SUBPOBLACIONES Y FUNCIONES. Los LsT cumplen una función diferente dependiendo de los maracadores adiccionales en su MC.
LT AYUDADOR (LsT – h): Su funciónes ayudar a producir Ig a las LsB y linfoquinas a los LsT. Se subdividen en LT-h1, producen IL2, IL3, IFNgamma y GM-CSF y MIF, su formación es inducida por Mos, ejercen su acción contra patógenos IC, activando la vía del ON. LsT-h2 producen: ILs (4, 5, 6, 10 y 13). Pueden antagonizar a los LT-h1 por la IL4 y 10 les impiden producir IFNy, lo que es aprovechado por leishmania para sobrevivir dentro del Mo.
LST SUPRESOR (LsT-s): La molécdula CD8 convertirá a la célula en supresora o citotóxica capaz de frenar tanto la inmunidad celular como la humoral. Del balance entre los h y s resulta una respuesta inmune normal. Su exceso (Ls-h) o diminución (LsT-s) dan lugar a E. autoinmunes. En exceso producirá hipogamma globulinemia y puede afectar otras líneas dadno lugar a anemia aplásica.
CITOTÓXICOS. Tanto los h (HLA II) como los s (principal/m con HLA I). Se reconocen por su AgCD28. Atacan y destruyen células malignas y aquellas atacadas por virus, tienen gránulos de perforinas o citolisinas y granzimas o fragmentinas. Atacan a MO como M. Tuberculosis con granulosina.
LT ASESINOS. Para ejercer su acción citotóxica requieren de Ac (citotoxicidad mediada por Ac, se unen a la Ig gracias a sus receptores Fc.
LT D MEMORIA. Adquieren CDw29 y CD45R-low en su MC. Pueden ser CCLR7+ que expresan lecitina L que les permite ingresar a OL y se regugían en GL (C. d ememoria central). Los CCLR7- expresan receptores homing para ONL (de memoria efectora, patruyan la periféria en busca de Ag y si lo encutran desencadenana una potente e inmediata RI central. Los LT estimulan al ponerse en contacto con LsB la producción de Ac contra el Ag que lose estímulo.
LINFOQUINAS. Son polipéptidos (citocinas) producidas por LsT en respuesta a un estímula antigñenico. Cuando su estructura ya esta establecida se les da el nombre de interleucinas (ILs) y se les da un número específico. Se clasifican en:
L. CON ACCIÓN SOBRE MOS: MIF (Factor inhibidor de la migración de los Mos, activa e induce su acumulación en un sitio), IFN y (o MAF (Factor armador y activador de los Mos), modifica sus procesos metabólicos haciendolos mas agresivos y permitiendo destruir al bacilo de la tuberculosis) y el factor de fusión de los macrofagos (en procesos granulomatosos induce la formación de ce´lulas gigfantees multinucleadas).
L. CON ACCIÓN SOBRE OTRAS CÉLULAS O TEJIDOS: MG-CSF, factor activador de los osteoclastos (importantes en procesos osteoartríticos crónicos) y el factor inhibidor de la migración d elos PMN, Linfotoxina (LT, o FNT B, destruye ceúlas o MO extraños causando daños irreparables en su núcleo o citoplasma, impidineod la síntesis de RNA) e interferones tipo I (A y B): Son una proteína antiviral que inhibe la replicación viral. Ademñas cumplen un papel de regulación de la RI, hay disminución en: E. del tejido conectivo, LES y leprra lepromatosa.
LINFOCINAS CON ACCIÓN SOBRE OTROS LINFOCITOS: IL2 (estimula la proliferación de LsT activados por Ag y incrementa la respuesta inmune producida por LsT-h. Estimula la producción y generación de LsT-Ctx y de Ac. Y es un pirógeno endógeno a nivel del hipotálamo.
IL3. Promueve el crecimiento y diferenciuaciones de las líneas linfoides y favorece la maduracción de c´lulas cebadas. Produce la aparición de la enzima 20-A-SDH (reduce la Progesterona a teicoico-20-alfa-hidroxiprogeno-II-en-2eno, su deficiencia produce una inmunodeficiencia).
IL4. Estimula la producción de IgG1 y IgE y el crecimiento de los LsB y aparición ene ellos de los HLA II. IL5 (E-CSF). Incrementa la procducción de IgA, y es coestimulador de los LsB activados por IL4. IL6 o IFN B2. Promueve la transformación de LsB en C. Plasmáticas, en el hígado refuerza la producción d eproteínas de la fase aguda de la inflamación.
IL8 o NAP 1 (proteína activadora y atrayente d elos PMN) es un potente factor angiogénico. IL9 o p40. Aumenta la producción de LsT y mastocitos, es producita por LsT-h2 en activados por IL2. IL10 o factor inhibidor de la producción de citoquinas producida por LT-h2. Algunos parásitos como la Leishmania inducen su producción. IL13. Inhiber la producción de citocinas inflamatorias y promueve la proliferación de LsB y la producción de Igs.
IL14. O factor de crecimiento de las Células B, incrementa su proliferación pero suprime la producción de Igs, es producido por céluas T y B tumorales. IL16. Quimiotáctica para Ls. IL17. Producido por CD4+ de memoria y es principal vehiculo de comunicación entre células T y el sitema hematoyñetico, induce la producción de ILs 6 y 8 y G-CSF. IL18 O IGIF (Factor de IFNy): Inducido por cseñales neurológicas que extress y bacterias.
FAMILIA DE LOS FNT. Son producidos por Mos. Intervienen en la organogénesis linfoide , formación de centros germinales y producción de las diferentes clases de IgG. Cuando se produce en grandes cantidades o sitios inadecuados da lugar a autoinmunidad.
FACTOR DE TRANSFERENCIA (FT): Esa un conglomerado de ILs que induce la dieferecnaición de Ls afines en diferentes aprtes del organismo. Fibronectina: fusiona o aglutina Mos.

LINFOCITOS ASESINOS NATURALES (NK).

No requieren de un proceso de aprendizaje para atacar MO, nacen con la capacidad de reconocer lo extraño y atacarlo. Son liberados de la MO por la IL15. Sus receptores naturales de citotoxicidad (NKp44, 46 y 30), que reconocen CHO y otras moléculas. Sus recpotores se dividen en: R. de la muerte e inhibidoras de la muerte (Ags de MHC y HLA G placentario). Sus gránulos contienen granzimas (fragmentan el ADN por lo que producen apoptosis) y porinas (se polimerizan y forman túbulos que perforan las MC y causan estallido osmótico). Funciones: Destruyen bacterias y células tumorales, algunos virus (herpes), parásitos (Leishmania y Toxoplasma) y estimula la hematopoyesis. Por acción de la IL 12 (Factor estimulador de los NK) produce TNF, IFN gamma, IL3 y GM CSF. Los eritrocitos tienen una molécula la CD47 que los indibe (no tienen MHC). Si son infectados por Herpesvirus G expresan CD4 pudiendo ser invadidos por VIH.

LINFOCITOS B.

Un 40% de los LsB circulantes son de memoria el resto son vírgenes.
RECEPTORES DE MEMEBRANA: Fc para las Igs G y M (reciben señales de control), Para HLA (comunicación con LsT-h), para c3b (CD21, también para C3d y VEB), para IgE (CD23) y para ILs 2, 4, 5 y 6. Presentan una selcción positiva donde se conservan los LsB que reaccionaran contra lo extraño y una negativa donde se destruyen los que podrían reaccionar contra lo propio.
BCR (RECEPTOR DE AG. DE LOS LSB): Mónomero de IgM fija a la membrana por su Fc y los cadenas pesadas y livianas forman una pinza con la que atrapa un Ag específico. También tiene moléculas de IgD (la tolerancia a Ag propios se debe a que los LsB del feto carecen de IgD y pueden hacerse tolerantes).
ENCUENTRO CON EL AG. Es activado por un LsT y empieza a proliferar au progenie formará células plasmáticas. Otros se transformarán en LsB de memoria que radicarán en la zona subcapsular de los GL y si el Ag es muy poco o demasiado abundante se formará un LsB tolerante. Los LT-h por IL5 y BCF entran en la fase S aumentando de tamño y poe IL6 se convierte en C. Plasm´tica. Fosforiliza la BCT a moléculas BLK, Fyn y LYn incrementando en 1000 veces la activación. Su respuesta es muy específica debido a la selección clonal (proliferación de los LsB que reconocen un Ag). El Ag puede llegar desde piel y mucosas atrapado por C. Langerhans, la sangre (bazo) o directamente a vái linf´ñatica.
CARACTERÍSTICAS DE AC. Son específicos (permiten reconer un Ag entre 108 similares), la cantidad (magnitud de larespuesta), su clase (ubicación), su isotipo y afinidad definen su función biológica.
RESPUESTA EN EL GL AL ESTIMULO ANTIGÉNICO. El LsB es activo en la zona T y migra hacia los cordones medulares donde se transforma en C. plasmática o migran a una zona B donde proliferan formando centros germinales (centrocitos, si son estimulados por LsT-h1 o C. foliculares se transforman en C. plasmáticas si no mueren por apoptosis). Las células reticulares (expresan CR1, 2 y 3) captan y retienen Ag por meses o años.
LSB DE MEMORIA. Se diferencían de los vírgenes por perder moléculas de MC: CD44, selectina L y CD45R y son igD-. Pueden permaner vivos por meses o años por la persitencia de pequeñas cantidades de Ags.
LSB1 O TIMOINDEPENDIENTES. Contrario a otros LsB (B2) no requieren
Estimulación pos LsT. Tienen CD5. Se encuentran en las serosas , son activados por LPS y evitan el ingreso de comensales al organismo y producen IgA.