martes, 21 de diciembre de 2010

CPA, HLA Y MHC.

CPA, HLA Y MHC.

CPA (CÉLULAS PRESENTADORES DE ANTÍGENO). Son Mos, LSB, DC y célulkas infectadas por virus y parásitos. Algunos Ag son timoindependientes y son captados directa/m por LB (Ag es un polímero, empieza a producir anticuerpos sin dejar memoria), pero la mayoria son timodependientes y necesitan ser presentados a los LST por una CPA. En Mos la molécula es procesada en los lisosomas y son llevados a la MC donde se unen a HLA II, son de origen interno son procesados en proteosomas y presentados con HLA I. Los LB reconocen proteínas son captadas por TCB, la particula es degrada y luego prresentada al LST por RCT (receptor de LT).
COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD (MHC). Son moléculas cuya función es presentar Ag a los LT. Se encuntran en los receptores olfatorios, donde intervienenen en el comportamienbto social y sexual, evitando el imbrinding. Es el principal puente entre la inmunidad innata (PCA) y la adquirida (LT).
ANTÍGENOS DE LOS LEUCOCITOS HUMANOS. Se descubrieron Ac contra leucocitos en pacientes politransfundidos. Se encuentran en todas las células nucleadas y es un sitema cuya función es evitar trasnplantes, son moléculas que cumplen funciones de reconocimiento, defensa y diferenciación. Aparecieron en los anfibios, aunque ya los protozoos tienen moléculas que los diferencian como un organismo unicelular unico evitando su fusión con otro organismo. Es el sistema proteico mas polimorfo en vertebrados lo que indica su gran carrera evolutiva. Dentro de los MHC hay 3 tipos de HLA: I: en todas las células nucleadas, II: PCA, LB y Mos y III: generan factores del complemento. Existe entre los locus de I y III varias moléculas de respuestas a stress (FNTs o linfocitoxinas) y es llamado HLA IV. Se encuentran en el cromosoma 6. El receptor T (RCT) de los LT para reconocer un Ag necesita que este unido a el también el HLA, necesita reconocer ambos epitopes para activarse. Estan formados como las Ig (pertenecen a la superfamialia de IG por aminoácidos en común con estas) por varios genes, que codifican segmentos: C (constanstes), variables (V), de unión (J) y de diverdiad, los polimorfismos en estos genes y su combinación dan lugar a la gran cantidad de receptor capaces de presenta run Ag distinto.
GENES DE RESPUESTA INMUNE. La presenta, ausencia o modificación de determinado gen puede asernos total/m o resistentes o susceptibles a un agente patógeno.
HLA CLASE I: Son 3 principales A, B y C. Codificadas por 20 genes y se encuentran en todas las células del organismo, presentan a LT Ag de virus (son degradas en el proteosoma hasta polipéptidos de 8 o 10 aa). Pueden reconocerse por métodos serológicos (emplendo sueros ricos en anticuerpos y utilizando linfocitos viables, dando lugar a microlinfotoxicidad (en presencia de complemento se produce lesión por la cual el colorante ingresa al linfocito).
HLA IG: Se expresan en las células trofoblásticas de las vellosidades coriónicas (tolerancia al embazo, junto con HLA E) y en la cámara anterior del ojo. Evitan la acción de las NKs.
AGs HLA SOLUBLES. Es posbile detectarlos en suero, sudor, LCR y linfa. Aumentan en los procesos inflamatorios (Autoimunidad y rechazo de transplantes).
HLA CLASE II: Su expresión se incrementa por IF gamma, en algunos casos pueden ser expresados por células (endoteliales u otras), desncadenando un ataque de LT contra lo propio. Presentan Ag endógenos interiorizados por Rcpt para opsoninas de manosa/fructosa o por pignocitosis. Una molécula la “cadena invariante” se le une impiediendo que se adhiera Ag endógenos y otra la calnexina es su chaperona y la transporta la endosoma donde forma polipéptidos de 13 a 15 aa.
PROCESAMIENTO DE AG. Por endoproteasas (destruye enlaces amidos internos) y exoproteasas). Principal/m catepsinas. Algunas de sus funciones especiales son:
HLA DP: Se encuentran en PCA y presentan a LT Ag de VPH e influenza.
HLA DO: Frena la presentación de Ag. A CD4+
IDENTIFICACIÓN DE HLA CLASE II: Por serología: Ya que se expresan en LTB éstos s eseparan. Cuando un LT entra en contacto con especificidad antigénica difente dara lugar a un estímulo mitógeno (expresado por transformación blástica de los linfocitos, que se detecta por timidita). Tambien se han creado unas 1000 sonddas de DNA para detectarlos.
AGS CLASE III: Sus genes codifican factores del complemento. Se han identificado haplotipos en relacción con la DM y estudiando el complemento en futuro se lograra incluso predecir la edad de aparición.
AGS MENORES ESTIMULADORES DE LTS. Se detectaron al observar fuertes reacciones en cultivos mixtos con HLA muy similares. Son Mls 1 y 2. Y corresponden a Ags de retrovirus que al igual que las endotoxinas son mitógenos para LTs.
SISTEMA CD1 COMO PRESENTADOR DE AG. % moléculas no polimórmicas que forman parate de laB2 microglobulina, pueden restringir la respuesta de LST a Ag microbianos y presentan algunos Ags proteicos. Son CD1 a-5.

APLICACIONESW CLÍNICAS.

Deteminar a que microoganimo es resitente o susceptible un individuo, transplantes (Tiene éxito si la histocompabilidad es semejante entre donador y donante), transfusiones de plaquetas y granulocitos (ricos en HLA), estudios antropológicos (los distintos genes del HLA varían en los diferentes grupos étnicos, por lo que permite hacer un estudio de población (origen y migraciones) y determinación de paternidad (permite descartar paternidad en un 90% d elos casos y 97% si también se tipifican los de grupo sanguíneo)
MHC Y ENFERMEDAD. Se relacionan ciertos Ag con enfermedades debidoa a:
MIMETISMO MOLECULAR: Parte de la molécula de HLA puede tener la misma secuncia de aa que un Ag (virus). Ej. HLA DR4 y el VEB.
EXPRESIÓN ANORMAL AG HLA. E. Graves, cirrosis biliar primaria, alopecia areara y Sx. Sjogren, se expresan en tejidos que normal/m no los presentan y posibilitan el ataque de citotóxicos. Algunso Ag actuan como receptores de virus o reaccionan de forma cruzada a moléculas de ciertos gérmenes. Hay asociación de Ag con cerca de 500 enfermedades. El Dr2 con narcolepsia (100%), el B27 (con Sx. de reiter (35%) y Espondilitis anquilosante (90%) y DR3 en un 73% con E. celiaca y en la hiperplasia adrenal congénita. Solo se justica la determinación de MHC en estas 4 enfermedades. Los familiares de un paciente con hemocromatosis deben buscarse HLA a3 para detectarlos y llevar medidas pertientes. En las E. Autoinmunes debe descartarse la carencia de C2, c4 y bf, de la clase III.
DEFECTOS MHC. Defecto de los linfocitos desnudos para los HLA II: Se caracteriza por la imposibilidad de desallorrar una respuesta inmune. El déficit de HLA III y complmento que produce se acompaña de enfermedades de tipo autoimune y virales.
Otros sistemas de antígenos genéticos como el grupo ABO pueden hacerenos susceptibles o resistentes a un germen (Ej. El grupo es susceptible a Y. pestis).

FAGOCITOSIS.

Es el proceso por el cual células especializadas buscan localizan, identifican e introducen a su citoplasma partículas o gérmenes para matarlos o digerirlos.Es el segundo mecanismo de defensa. Es realizada por granulocitos (principal/m PMN) y Mos. Los eosinófilos fagocitan IC y los basófilos partículas virales. El sistema fagocitario tiene células fijas que forman el sistema reticuloendotelial o Macrófago-monocito. La mediada por receptores Fc es pro inflamatoria y la mediada por complemento no. Etapas:
PASO DE SANGRE A TEJIDOS: La IL 1, FNT alfa e IFN gamma son producidos por Mos y Ls en el sitio de la lesión, aumentan la expresión de selectinas e ICAMs en el endotelio y de integrinas en el fagocito, permitiendo la adhesión del fagocito.
BUSQUEDA DEL ANTÍGENO. Se realizan movimientos de patrullaje a una velocidad de 30 mm/min. Y apracen quimioquinas el movimiento se hace unidireccional y aumenta en 4 a 5 veces.
RESPUESTA QUIMIOTÁCTICA. Son liberadas quimioquinas por el tejido agredido, MCP-1 para Mos y MCP (IL- 8) para PMN, las anafilotoxinas (C5a C4a y C3a) estimulan la migración de leucocitos. Cuadno la molécula es capatada por el receptor el leucocito cambia de forma y se adhiere. Se activa la adenililciclase que forma AMPc a partir de ATP, lo que provoca que se condense la actina y se una a la miosina y empiece a polimerizarse la tubulina, dando lugar a movimientos unidireccionales de translacción. Los factores que interfieran con la tobulina disminuyen la velocidad de la quimitaxis.
RECONOCIMIENTO DE ANTÍGENO. Por mas 40 receptores específicos. Puede ser: No opsónico (por receptoirres para LPS (pared de gram -) se unen a CD14 o lecitinas de tipo C que se unen a CHO (fructosa, galactosa, manosa, etc)) y mediado por opsoninas (complemento (CR! y CR3), colectinas e Ig, incrementa la fagocitosis 1000 veces). Las Ig al unirse a la pared bacteriana neutralizan las cargas eléctricas que repelen a los fagocitos. Las colectinas principales son: Proteina ligadora de manosa (MBP) y la CPR (proteina C reactiva). La carencia de opsoninas causa procesos infecciosos de repetición.
ADHESIÓN. Puede adherirse por dos mecanismos: Indirecto (lectinofagocitosis, mediado por lecitinas, para microorganismos con receptores de manosa (P. Carinni) y tambieñn puede unirse por sus sacéridos con las glucoproteinas del germen (Las fimbrias de E. coli y K. Pneumoniae son lecitinas), tambien se detectan las adhesinas (N. Gonorrehae). El directo o opsonofagocitosis.
INGESTIÓN. La memebrana envuelve a la molécula y forma una vacuola o fagosoma. La membrana esta en constante renovación y renovandose cada 30 min. En Mos.
DEGRANULACIÓN. El fagosoma se une a lisosoma, por acción d elas sinexinas que son calcio dependientes y se activan al aumentar el caclio IC. El T. Gondii y las brucelas inhiben la fusión del lisioma y viven dentro del fagocito. El contenido enzimatico varía entre Mos (no puede destruir yersenias) y PMN (mieloperoxidasa).
MUERTE Y DIGESTIÓN DEL AG. Los procesos se divenden en oxigenodependientes y oxigenoindependientes. La mayuoria de los microorganismos (MO) son destruidos por estos mecanismos pero algunos escapan a ellos: Impidiendo ser fagocitados, bloqueando la degranulación lisosomal, inhibiendo el O2 o desactivando sus radicales libres e inhibiendo las enzimas bactericidas. Mycobacterias, Legionellas, Toxoplasma, Leishmania, salmonella, brucilla y Yersenia. , en estos casos el fagocito sirve de albergue y de sustrato alimentatio y de escudo contra la respuesta inmune, de estas bacterias y algunos protozoos.
INGRESO POR CAVERNAS. Algunas bacterias evitan ser fagocitadas, por medio de microcavernas (caveolae) que son invaginaciones de la MC (E. Coli).

PROCESOS BACTERICIDAS Y CITOLÍTICOS INDEPENDIENTES DE OXIGENO.

El IFNg activa FNTa y este alos mecanismos depencidentes d eoxígeno y al sistema del ON.
SISTEMA DEL ON. Es activado por IFNg, IL1, FNTa y LPS, a partir de la ONS (ON sintasa), el ON se une al hierro inactivando las enzimas que lo contienen y que son necesarias para los procesos y vías bioquímicas vitales del MO. Puede formar al reaccionmar con superóxido en peroxinitrito (ONOO), que puede reaccionar con lípidos, ac. Nucleicos y producir salida de Ca de la nitocondria, tiene amplio espectro contra bacterias, parásitos y hongos.
PROTEINA BACTERICIDA INCREMENTADORA DE LA PERMEABILIDAD. Se encuntra en los gránulos azurófilos, degrada los fosfolípidos y petidoglicanos de la MC, tiene acción contra gram-.
OTROS SJSTEMAS:
DISMINUCCIÓN DE PH. El metabolismo anaeróbico dentro del fagosoma produce ácido láctico disminuyendo el pH entre 6.5 y 4, éste puede matar o detener el crecimiento de muchos MO.
LIZOSIMA. Lisa las bacterias rompiendo la unión entre Acido murámico y N acetil glucosalina, contra gram +.
LACTOFERRINA. Quelante del hierro.
DEFENSINAS. O proteínas antibióticas, tienen amplia acción contra bacterias (S. faecalis, S. aureus y N. gonorrhoear) y hongos (cándiadas y criptococos), abre canles iónicos en la membrana de los MO, su carencia genética se asocia a procesos infecciosos crónicos por determinados MO.
PROTEÍNAS CATIÓNICAS. La CAP 37 (PC antimicrobiana), es quimiotáctico para Mos y aumenta el tiempo de vida y diferenciación de lafagocitosis. Se une a endotoxinas y heparina.
CATEPSINA G. Contra gonococo.
AZUROCIDINA. Bactericida, máxima acción a pH de 5.7.

PROCESOS BACTERICIDAS Y CITOLÍTICOS OXIGENODEPENDIENTES.

Dependen de un metabolismo correcto de la glucosa, que bajo la acción del ATP y mediada por la G6PD (glucosa 6 fosfato deshidrogenasa) forma G6P (a partir de ésta se forma otro NADPH) y NADPH. El NADPH es un donador de elesctrónes y a trv´res de otras moléculas portadoras como quinonas o citocromo pasa el electrón al O2 y forma superóxido y si recibe otro peróxido. El peróxido es convertido en H20 por el GSH (peróxido de glutatión) citoplasmático H2O2 + GSH = H2= +CSSG. La cadena respiratoria dentro del fagosoma forma gran cantidad de radicles libres muy activos biológica/m como: el superóxido, H2O2 y radicales hidroxílicos (en el proceso de múltiples reducciones del O2 hasta forma H2O).
SINGLETES DE O2. Se producen cuando el O2 es oxidado, se vuelven muy inestables, aumentando la velocidad de rotación de sus electrones e invirtiendo su dirección en la última órbita y trata contante/m de volver a ser un triplete, actua principal/m contra enlaces dobles, alterando muchos sitemas biológicos, la producción de singletes produce luz (quimio iluminiscencia) que puede ser medido en laboratorio.
SUPERÓXIDO. Las bacterias aeróbicas pueden protejerse con dismiutasas.
PERÓXIDO DE HIDROGENO. =2 +2 H-= O2 +H2O2. Pued eoriginarse directa/m por acción de lamieloperoxidasa. Son combatidas por catalasas bacterianas.
ACTIVACIÓN DE HALÓGENOS. La mieloperoxidasa hace que loos disitneos alógenoes (I, Cl y Br) Sean activados em presencia de H2O2 y formen hipoalogenos. Estos hipoalógenos (HOCl) pueden reaccionar directa/m con el amonio y formar mono y dicloroaminas (oxidan aminoácidos).
DESCARBOLAXILAXIÓN DE AMINOÁCIDOS. R-CHNH2-COOH = R- CHO + CO2 + NH3.. ES controlada ésta reacción por La mieloperoxidasa y destrye múltiples aminoácidos de la membrana bacteriana. Los mejores bactericidas son los hipo alógenos y los singletes de O2.

REGULACIÓN DE LA FAGOCITOSIS.

Para ser fagocitados muchos gérmenes (neumococo) deben estar marcados por opsoninas, que sirven de puente entre el fagocito y el MO. El IFNg es un importante activador d eMos contra MO. La sustancia P (peritoneo), neurotensina (SN) y el tupsin (++++, se encuntra en la región constante II de la IgG y por acción de la tupsinasa producida en el hígado se convierte en el mejor estimulador de la fagocitosis, la esplenectomía predispone a enfermedades graves y hasta septicemias por neumococos y meningococos, actúa neutralizando las cargas elctronegativas de los MO y su efecto antifagocitario) son estimuladores de lafagocitosis. La fibronectina actúa como opsonina en el S. reticuloendotelial.

ANTÍGENOS.

Es cualquier molécula que puede ser reconocido por un Ac, PCA o LSB. Es un inmunógeno, una molécula capaz de inducir una respuesta inmune.
DETERMINANTE ANTIGÉNICO O EPÍTOPE. Una macromolécula puede presentar varios iguales o diferentes (generá RI distinitas y específicas). Pueden estar formados por aminoácidos separados entre sí que se aproximan en la configuración tridimneticional por lo que al desnaturalizarse la molécula desaparecen. Hay también polipéptidos lineales y Ag ocultos (aparecen al desnaturalizar la molécula).
CARACTERÍSTICAS DE LOS AG: CANTIDAD DE INMUNÓGENO. Las pequeñas dosis inducen tolerancia, las dosis excesivas parálisis inmunológica (al inicio de las neumonías lobares por neumococo).
ORIGEN: Su inmunogenicidad aumenta mientras más extraño sea, por lo que los mejores inmunógenos son los de otras especies. Las proteínas como albúmina no son inmunógenos cuando proceden de la misma especie.
COMPLEJIDAD DE LA MOLÉCULA. Las ramificaciones o caddenas laterales aumentan la inmunogenicidad.
TAMAÑO. Las moléculas inferiores a 5000 normal/m no son inmunógenos y las de mas 100000 son muy buenos inbmunógenos, por lo que virus y bacterias son potentes inmunógenos.
GRUPOS QUÍMICOS. Las terminaciones ácidas o básicas fuertes, asi como los fragmentos de tirosina y fenilalanina y los grupos aromáticos (benceno) son muy buenos inmunógenos.
CONFIGURACIÓN ÓPTICA. Los dextrogiros son malos inmunógenos al ser resistentes a proteasas, los levogiros son buneos inmunógenos.
CARGA ELECTRICA. Las moléculas con carga eléctrica son mas inmunogénicas que las neutras. El dextrán a pesar de ser neutro desencadena una RI.
CLASES DE AG: PROTEÍNAS: Son inmunogenas cuando son de diferentes especies o cuando son modificados por factores quóimico, físicos o virus (por ejemplo, pequeñas variaciones en las Ig usados en tx. de suplencia).
POLISACÁRICOS. En el hombre son muy antigénicos, dado principal/ por las hexosas, detección de lacápsula del neumococo. Los LPS complejos se encuntran en endotoxinas producidas por Gram – y contra ellos se forman Ac d etipo M: Glucoproteínas, s eencuntran en los grupos sanguíneos A y B (el organismo produce espontánea/m Ac contra ellos) y en los Ags tumorales (Dx. y control inmunológico). Su capacidad antigénica es dad por los CHO.
POLIPEPTIDOS. Aumentan su inmunogenicidad al volverse mas complejas. Un solo aa. No es inmunógeno y se vuelve antigénico al formar polímeros. Los A. Nucleicos son malos inmunógenos excepto cuando son expuestos rayos UV o inducidos por una molécula portadora dando lugar a LES.
MICROORGANISMOS. Polivalentes. Los Ags O corresponde al soma, los K a la cápsula y H a los cilios. Se pueden determinar por sueron específicos clasificando MO como salmonella o neumococo.Durante la lisis puewden liberar moléculas citoplasmáticas y tienen moléculas como peptidoglicanos (rigidez a la cápsula), ya que algunos de estos polisacáridos son iguales en varias bacterias dan lugar a inmunigeniciad cruzada. Tambie´n pueden variar los MS para formar PS dando lugar a diversidad antigénica.
PROTEÍNAS DE CHOQUE TÉRMICO. Generadas cuando la célula es sometida a un cambio brsuco de temperatura o a stress de tipo químico o invasión de un parásito, algunas d eéstas on moléculas chaperonas IC y pueden ser antigénicas.
VIRUS. A pesar de su gran acapaciidad inmunógena, la gran capacidad de mutación de su moléculas, dificulta la realización de vacunas como la de la influenza.
HAPTENOS. Son moléculas incapaces de inducir una RI por si mismas, pero en presencia de moléculas portadoras si lo hacen, general/m son de PM bajo, el SI fabrica Ac contra ambos. Algunas reaciones alérgicas contra drogas o sus metaboilitos, se producen por asociación amoléculas portadoras (ácido penicílico).
ADYUVANTES. Son sustancias que al ser inyectadas conjunta/m a un Ag débil potencian su inmunogenicidad. A. de Freund (aceite mineral, cera y Bacilosos tuberculosos). Los Ag de difteria y el toxoide tetánico se administran con compuestos de aluminio. Impiden la liberaci´pon brusca del Ag, determinando un estímulo lento y prolongado.
TIPOS DE INMUNÓGENOS:
XENOANTÍGENOS: Se forman en una especie diferente a la inmunizada.
HALOANTÍGENO. De un individuos de la misma pero diferentes gentica/m.
AUTOANTÍGENO. Presentes EN las células del mismo individuo. El organismo adquiere tolerancia a ellos en la vida fetal, pero procesos químicos, físicos o virales pueden modificarlos y desencadenar una RI y una E. autoinmune.
ORGANOESPECÍFICOS. El cristalino, tireoides o esófago, presentan proteinas compartidas en diferentes especies, de tal manera que pueden ser detectadas E. autoinmunes y Ac contra detergidos tejidos, en tejidos o biopsias animales (conejo).
ESPECÍFICOS DE ESPECIE. Se encuentran en todos los individuos de una especie pero no en otras especies. Algunso stienen alta especificidad.
OCULTOS. Cuando no tienen irrigación sanguínea o linfática (cristalino), el cerebro por la BHE y el trestículo por una barrera formada por las C. de Seroli, estan excluidos del contacto con el SIE. El trauma puede exponer proteínas y desencadenar una reacción contra el tejido (cristalino). Las antiguas vacunas contra la rabia producidas d eMO de conejo tenian impurezas de tejido nervioso causando reacciones cruzadas y encefalitis. Las orquitis primarias o secundarias a ligaduras de epidídimo dn lugar a la aparición de antígenos anti espermatozoides.
TUMORALES. Dx. e inmunoterapia. HETERÓFILOS. Presentes en varias especies de animales y compartidos por bacterias, hongos y vegetales. Los Ac contra VEB aglutinan los eritrocitos de carnero.
DE REACCIÓN CRUZADA. Los Acs pueden reaccionar contra Ag que a pesar que no haber entrado al organismo se parecen en estructura a otro Ag. Algunas E. autoinmunes como la inflamación de la sinovial, articulaciones, riñones y corazón y riñones al actuar de manera cruzada contra Estreptocco B. El proteus O19 tiene antigenicidad cruzada contra R. Prowasekii y ricketssii, en las reacciones Weil Felix.
ALÉRGENOS. Son sutancias que solo desencadenan una RI en individuos predispuestos gentica/m y que producen contra ellos IgE. Ag modificados: Se manipulan para quitar su patogenicidad conservando su capacidad antigénica transformando toxinas en toxoides (tetánico). Fotoantigenicidad: Sustancias nativas como el DNA pueden transformarse en Ag al exponerse a RUV. Ag de los eritrocitos: Son ABO y Rh son responsables de reacciones transfusionales, o hemólisis (eritroblastosis). HLA: Ag de los lecocitos, s eencuntran en todas las células nucleadas del organismo.
SUPERANTÍGENOS. Son tocinas bacterianss que se unen a HLA II y TCR formando puentes entre ellos y pueden activar hasta el 20% de los LsT. Son S. Aureus (6) y S. Pyogenes (11), ademas de algunas yersenias y micoplasmas. Normal/m solo se activan el 0.0001% de los LsT.
FUNCIONES DE LAS REACCIONES AG-AC. Inmunidad humoral. Activación del complemento. IgA cubre las terminaciones antigénicas de virus y bacterias impidiendo que se adhieran al epitelio (receptores). La IgM s eune a los flagelos bacterianos inmovilizandolos. Algunos Mo como el neumococo no puedne ser fagocitados si nos son recubiertos por opsoninas. Inactivan toxinas. La Inmunidad ceñlular puede activarse por puentes entre el MO o célula a destruir y el Mos o LsT Ctx.
INMUNOPATOLOGÍA. E. autoimunes, por bloqueo de receptores o depósito de IC. Marcando un Ac con fluoresceína o un isótopo radiactivo puede observarse la reacción Ac-Ag, para localizar una proteína o Ag en circulación o tejidos.
REACCIONES DE PRECIPITACCIÓN IN VIVO. Los IC son fagocitados por SER, cuando existe una deficiencia congénita en el número de receptores Fc su remocción e slenta e incompleta.

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